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Modèles pour le carcinome du poumon non à petites cellules

Auteure : Erin Trachet | Conseillère scientifique, oncologie/directrice, développement de propositions
Date: February 2018


Le cancer du poumon (à petites cellules et non à petites cellules) est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes comme chez les femmes. Environ 14 % des nouveaux cancers sont des cancers du poumon. Voici les estimations de l'American Cancer Society concernant le cancer du poumon aux États-Unis en 2018 :
  • Environ 234 030 nouveaux cas de cancers du poumon (121 680 chez les hommes et 112 350 chez les femmes)
  • Environ 154 050 décès consécutifs à un cancer du poumon (83 550 chez les hommes et 70 500 chez les femmes)

Il existe deux types principaux de cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) et le cancer du poumon à petites cellules (CPPC). Le CPNPC représente environ 85 % de tous les cas de cancer du poumon. Le cancer du poumon touche principalement les personnes plus âgées, avec un diagnostic à partir de 65 ans.

En moyenne, les chances qu'un homme développe un cancer du poumon au cours de sa vie sont de 1 sur 15, et de 1 sur 17 pour une femme. Ces chiffres prennent en compte aussi bien les fumeurs que les non-fumeurs. Pour les fumeurs, le risque est bien plus élevé, tandis qu'il est plus faible pour les non-fumeurs. Le taux de cancer du poumon a baissé chez les hommes au cours des dernières décennies, mais seulement au cours des dix dernières années chez les femmes. Nombreux sont ceux qui attribuent ce déclin aux importantes campagnes de lutte contre le tabagisme et aux efforts déployés pour empêcher les jeunes adultes de commencer.

Comme pour tous les pronostics de cancer, il dépend fortement du moment où le cancer est découvert. S'il est découvert à temps, le pronostic peut être très favorable, on peut même envisager la guérison. Cependant, comme de nombreuses personnes sont asymptomatiques pendant de nombreuses années, le dépistage précoce est difficile.

Les traitements possibles pour le CPNPC sont la chirurgie, les rayons, la chimiothérapie, la thérapie ciblée et l'immunothérapie. Dans de nombreux cas, une combinaison de différents traitements est utilisée. Ces dernières années, de nouvelles thérapies immunitaires et ciblées ont été autorisées par la FDA. Ces médicaments sont le résultat de centaines d'heures de recherche préclinique qui évaluent les nouvelles thérapies dans des modèles cellulaires et animaux.

Le CPNPC reste un histotype qui suscite beaucoup d'intérêt chez les chercheurs en raison du taux élevé de nouveaux cas diagnostiqués chaque année. La thérapie ciblée a connu un grand succès, mais la résistance acquise est un problème récurrent. To support preclinical research needs, Labcorp has several well optimized non-small cell lung cancer lines (See Table 1). Dans cette présentation de modèle, nous mettons en avant quelques-unes de nos lignées les plus fréquemment utilisées. (For a complete list of our tumor models click here.)

Table 1: Non-small Cell Lung Cancer Lines Available at Labcorp

Poumon [NSCLC]

A549

A549-Luc-C8

Calu-1

Calu-3

HCC827

HCC827-Luc-mCh-Puro

NCI-H125

NCI-H125-Luc

NCI-H1299

NCI-H1299-p53-V138-BP100-Luc

NCI-H1650

NCI-H1703

NCI-H1703-Luc-mCh-Puro

NCI-H1975

NCI-H1975-Luc

NCI-H2110

NCI-H23

NCI-H292

NCI-H3122

NCI-H441

NCI-H460

NCI-H460-Luc2

NCI-H522

PC-9

Homme

HCC827

HCC827 a été isolé chez une femme caucasienne de 39 ans. Cette lignée cellulaire porte une délétion de l'exon 19 dans le gène EGFR1. Cliniquement, cette mutation est un fort prédicteur de sensibilité aux inhibiteurs EGFR. En tant que modèle préclinique, cette lignée cellulaire serait adaptée au criblage de nouveaux inhibiteurs de l'EGFR. The model is most commonly utilized following subcutaneous (SC) implant; however, we have also transfected this line with luciferase to allow for bioluminescence imaging to monitor disease progression following direct implant into the lung. La croissance tumorale est fiable après un implant SC ou pulmonaire orthotopique (OT). Dans les deux sites d'implantation, la variabilité entre animaux est minime, le volume de la tumeur double tous les 8 jours (dans les deux cas), et les souris atteignent généralement la taille d'évaluation (~750 mm3 ou 5,0E+09 p/s) environ 30 jours après l'implantation (voir les figures 1, 2 [SC] et 3, 4 [OT]).

HCC827 sous-cutané

Fig. 1 : charge tumorale moyenne du HCC827 sous-cutané
Fig. 2 : % de variation du poids avec HCC827 sous-cutané

Fig. 1 : charge tumorale moyenne du HCC827 sous-cutané
Fig. 2 : % de variation du poids avec HCC827 sous-cutané

HCC827 orthotopique

Fig. 3 : charge tumorale moyenne du HCC827 orthotopique
Fig. 4 : % de variation du poids avec HCC827 orthotopique

Fig. 3 : charge tumorale moyenne du HCC827 orthotopique
Fig. 4 : % de variation du poids avec HCC827 orthotopique

NCI-H1975

NCI-H1975 a été obtenu à partir d'une femme, non-fumeuse. Cette lignée cellulaire est intéressante pour les chercheurs en raison de son statut mutationnel L858R/T790M. La mutation T790M acquise se retrouve chez 50 à 60 % des patients atteints de CPNPC qui deviennent résistants aux inhibiteurs EGFR de 1e et 2e génération. Par conséquent, ce modèle convient pour évaluer les nouveaux inhibiteurs de l'EGFR de 3e génération, tels que les composés qui se lient à l'EGFR indépendamment des mutations qui se sont produites, ou les composés qui se lient de manière irréversible. Ce modèle serait également utile pour évaluer les thérapies combinées avec des inhibiteurs de l'EGFR visant à atténuer la résistance au traitement. La croissance tumorale sous-cutanée du modèle est fiable et constante, le volume de la tumeur doublant tous les 3 à 4 jours et atteignant généralement la taille d'évaluation (~750 mm3) environ 15 jours après l'implantation (voir les figures 5 et 6).

 NCI-H1975 sous-cutanée

Fig. 5 : charge tumorale moyenne de NCI-H1975 sous-cutanée
Fig. 6 : % de variation du poids avec NCI-H1975 sous-cutanée

Fig. 5 : charge tumorale moyenne de NCI-H1975 sous-cutanée
Fig. 6 : % de variation du poids avec NCI-H1975 sous-cutanée

La lignée NCI-H1975 a également été transfectée avec de la luciférase pour suivre la progression de la maladie par imagerie par bioluminescence. Pour reproduire les métastases du poumon au cerveau, nous avons implanté cette ligne de manière intracrânienne et l'avons traitée avec des radiations, comme en clinique. La croissance de la tumeur témoin était très agressive, les animaux présentant des signes de maladie progressive (perte de poids) dès le 14e jour et le jour médian de la mort était le 22e jour. Cependant, la radiothérapie a été très efficace dans ce modèle, produisant une augmentation de 160 % de la durée de vie globale et 88 % de réponses partielles (voir les figures 7 et 8).

Fig. 7 : charge tumorale intracrânienne moyenne de NCI-H1975
Fig. 8 : % de variation du poids avec NCI-H1975 intracrânienne

Fig. 7 : charge tumorale intracrânienne moyenne de NCI-H1975
Fig. 8 : % de variation du poids avec NCI-H1975 intracrânienne

La NCI-H460 a été isolée du liquide pleural d'un homme caucasien en 1982. Selon la caractérisation de l'ATCC, cette lignée cellulaire exprime l'ARNm p53 à des niveaux proches de ceux des tissus sains et exprime l'EGFR de type sauvage. Cependant, H460 a un gène KRAS mutant qui est fréquent dans le CPNPC et qui peut aussi être associé à la résistance à la thérapie ciblée. H460 présente aussi une mutation PI3CA.3 Ces mutations génétiques rendent ce modèle attrayant pour les études de thérapie combinée EGFR et mTOR ainsi que pour une évaluation plus poussée de la mutation KRAS sur la réponse ou la résistance au traitement. Nous avons utilisé ce modèle en interne pour évaluer des chimiothérapies comme le docétaxel (voir figures 9 et 10). La thérapie au docétaxel a été bien tolérée mais inefficace, laissant une marge importante d'amélioration. La croissance tumorale sous-cutanée du groupe contrôle est très agressive et fiable, le volume de la tumeur doublant tous les 1 à 2 jours et atteignant généralement la taille d'évaluation (~750 mm3) environ 11 jours après l'implantation (voir les figures 9 et 10).

NCI-H460 sous-cutanée

Fig. 9 : charge tumorale moyenne de NCI-H460 sous-cutanée
Fig. 10 : % de variation du poids avec NCI-H460 sous-cutanée

Fig. 9 : charge tumorale moyenne de NCI-H460 sous-cutanée
Fig. 10 : % de variation du poids avec NCI-H460 sous-cutanée

Please contact us if you are interested in discussing any of our human NSCLC models.


Références

1Shuhang Wang, Shundong Cang, and Delong Liu J Third-generation inhibitors targeting EGFR T790M mutation in advanced non-small cell lung cancer J Hematol Oncol. 2016; 9: 34.

2Yun M, Kim EO, Lee D, Kim JH, Kim J, Lee H, Lee J, Kim SH Melatonin sensitizes H1975 non-small-cell lung cancer cells harboring a T790M-targeted epidermal growth factor receptor mutation to the tyrosine kinase inhibitor gefitinib. Cell Physiol Biochem. 2014;34(3):865-72. doi: 10,12/000366305. Epub 2014 août 21.

3Girard L, et al. Genome-wide allelotyping of lung cancer identifies new regions of allelic loss, differences between small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, and loci clustering. Cancer Res. 60: 4894-4906, 2000. PubMed: 10987304.
 
 
Remarque : Veuillez noter que toute la prise en charge des animaux et l'utilisation de ceux-ci ont été effectuées conformément à la réglementation sur le bien-être des animaux dans un établissement accrédité par l'AAALAC, avec examen et approbation du protocole de l'IACUC.

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