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Pan02 : modèle d'adénocarcinome  pancréatique canalaire caractérisé pour des applications en immuno-oncologie

Auteur : Dylan Daniel, PhD, directeur au développement scientifique
Date: July 2017


L'adénocarcinome canalaire pancréatique (ADP) est la forme la plus répandue de cancer du pancréas, représentant environ 95 % de tous les cas. En 2017, un ADP sera diagnostiqué chez environ 50 987 personnes aux États-Unis, et environ 40 936 patients décéderont, faisant de l'ADP l'une des formes de cancer les plus mortelles. La chimiothérapie combinée à base d'antimétabolites et de taxanes antimitotiques est la norme de soins aux États-Unis, mais ces options de traitement n'améliorent historiquement la survie globale que de quelques semaines. Il existe un besoin médical critique non satisfait de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter le cancer du pancréas.

Comme beaucoup de nouvelles approches pour traiter le cancer du pancréas ont donné des résultats cliniques décevants, de nombreux chercheurs se sont tournés vers l'immunothérapie en se basant sur les récents succès de l'utilisation du système immunitaire pour traiter d'autres cancers. Although there are a limited number of syngeneic mouse pancreatic cancer cell lines, Labcorp has characterized the Pan02 PDAC model for immuno-oncology applications. Le modèle Pan02 est dérivé de souris C57BL/6 auxquelles on a donné du 3-méthyl-cholanthrène orthotopique. Il est réfractaire à de nombreux agents chimiothérapeutiques standard1. Pan02 contient une mutation de perte de fonction dans le gène SMAD4 qui est fonctionnellement similaire aux mutations inactivantes dans environ 30 % des cancers du pancréas humain2.

Courbes de croissance moyenne et individuelle

Labcorp maintains Pan02 as a transplantable fragment model, and its mean growth kinetics (Figure 1A) and individual animal growth curves (Figure 1B) are illustrated. Pan02 présente un temps moyen de doublement de la tumeur de six jours, ce qui est plus lent que la plupart des tumeurs de lignées cellulaires syngéniques de souris. Cette croissance plus lente pourrait rendre l'immunothérapie plus facile à appliquer, car les thérapies ont le temps de modifier le système immunitaire et de susciter une activité anti-tumorale avant que les tumeurs n'atteignent les critères d'euthanasie.

Fig. 1 (A et B) - Croissance du cancer du pancréas Pan02 chez des souris C57BL/6

Fig. 1 (A et B) - Croissance du cancer du pancréas Pan02 chez des souris C57BL/6

Taux de survie et d'efficacité Anti-PD-1 et Anti-CTLA-{[#1]

Actuellement, les anticorps inhibiteurs de points de contrôle des lymphocytes T contre les CTLA-4, PD-1 et PD-L1 sont approuvés dans le cadre de cancers non pancréatiques. Nous avons testé les anti-CTLA-4 (clone 4F10) et les anti-PD-1 (clone RMP1-14), seuls et en combinaison, dans le modèle Pan02. Le dosage a été initié trois jours après l'implantation et la charge tumorale moyenne du groupe n'illustre aucune activité significative dans aucun groupe (figure 2A). Il arrive souvent que les immunothérapies ne révèlent une activité que chez un sous-ensemble d'animaux traités, de sorte que les données individuelles des animaux sont précieuses pour détecter ceux qui répondent au traitement. Cependant, les données individuelles des animaux n'ont pas révélé d'activité significative des agents testés qui n'aurait pas été observée dans le groupe de contrôle (figure 2B). En outre, comme prévu sur la base des données de réponse de croissance, il n'y a pas d'amélioration de la survie dans les branches de traitement par rapport au contrôle (figure 3).

Fig. 2A - Efficacité de l'Anti-PD-1 et l'Anti-CTLA-4 contre les tumeurs pancréatiques Pan02
Fig. 2A - Efficacité de l'Anti-PD-1 et l'Anti-CTLA-4 contre les tumeurs pancréatiques Pan02
Fig. 2B - Efficacité de l'Anti-PD-1 et l'Anti-CTLA-4 contre les tumeurs pancréatiques Pan02
Fig. 2B - Efficacité de l'Anti-PD-1 et l'Anti-CTLA-4 contre les tumeurs pancréatiques Pan02
Fig. 3 : survie des souris porteuses d'une tumeur au pancréas Pan02 traitées avec Anti-PD-1 et Anti-CTLA-4

Fig. 3 : survie des souris porteuses d'une tumeur au pancréas Pan02 traitées avec Anti-PD-1 et Anti-CTLA-4

Profilage immunitaire

Nous cherchions à déterminer si les inhibiteurs de point de contrôle avait un impact sur l'infiltration des cellules immunitaires dans les tumeurs Pan02. La figure 4 montre les profils immunitaires pour le nombre total de leucocytes CD45+ , de lymphocytes T CD4+, de lymphocytes T CD8+, de lymphocytes T régulateurs (Treg), cellules myéloïdes suppressives monocytaires (M-MDSC) et cellules myéloïdes suppressives granulocytaires (G-MDSC).

Fig. 4 - Profilage immunitaire d'une tumeur Pan02 chez des souris traitées par Anti-PD-1 et Anti-CTLA-4

Bien qu'il y ait une tendance à la réduction des lymphocytes T CD4+ dans le groupe traité par anti-CTLA-4 et une tendance à la réduction des Treg dans le groupe traité par anti-PD-1 par rapport au groupe contrôle, aucun autre changement immunitaire n'est observé. Bien que les seuls inhibiteurs de point de contrôle n'aient aucune activité apparente dans le modèle Pan02, des rapports ont été publiés sur l'activité des inhibiteurs de point de contrôle dans les tumeurs Pan02 avec des rayons3 ou un anticorps anti-CD40 agoniste costimulateur 4. Il est important de noter que l'anti-PD-L1 a fortement interagi avec l'anti-CD40 et les rayons dans ces études, ce qui indique que si les tumeurs de Pan02 sont réfractaires aux inhibiteurs de point de contrôle à agent unique, l'inhibition de point de contrôle peut favoriser l'activité des partenaires en combinaison.

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Références

1Corbett TH et al., Induction and Chemotherapeutic Response of Two Transplantable Ductal Adenocarcinomas of the Pancreas in C57BL/6 Mice. Cancer Res. 1984, Vol. 44: 717-726.

2Wang Y et al., Genomic Sequencing of Key Genes in Mouse Pancreatic Cancer Cells. 2012. Curr Mol Med. Vol. 12(3): 331–341.

3Azad A et al., PD-L1 blockade enhances response of pancreatic ductal adenocarcinoma to radiotherapy. 2017. EMBO Mol Med. Vol 9: 167–180.

4Luheshi NM et al., Transformation of the tumour microenvironment by a CD40 agonist antibody correlates with improved responses to PD-L1 blockade in a mouse orthotopic pancreatic tumour model. 2016. Oncotarget. Vol. 7(14): 18508-18520.
 
Remarque : Veuillez noter que toute la prise en charge des animaux et l'utilisation de ceux-ci ont été effectuées conformément à la réglementation sur le bien-être des animaux dans un établissement accrédité par l'AAALAC, avec examen et approbation du protocole de l'IACUC.

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