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Modélisation préclinique sous-cutanée et systémique du lymphome murin à cellules B A20

Auteure : Sheri Barnes PhD | directrice au développement scientifique
Date: November 2018


Les lymphomes représentent un ensemble de malignités des cellules lymphoïdes qui peuvent aller d'indolentes à agressives. Les lymphomes dérivés de cellules B, en particulier le lymphome non hodgkinien (LNH), sont les plus répandus, mais cette maladie peut également provenir de lymphocytes T. En 2018, on estime que 74 680 de nouveaux cas de LNH seront diagnostiqués aux États-Unis et que 19 910 des patients en mourront. Bien que le taux de survie à cinq ans pour le LNH soit relativement élevé à 71 %[1], la récidive est fréquente, de sorte que la découverte continue de traitements améliorés pour le lymphome est importante pour la survie à long terme de ces patients.

Les chercheurs utilisent un modèle murin préclinique du lymphome pour explorer de nouvelles stratégies de combinaison de la chimiothérapie ou de la radiothérapie conventionnelles et des agents immunomodulateurs. To support these efforts, Labcorp has developed the murine B cell lymphoma model, A20. A20 est issu d'un sarcome spontané des cellules du réticulum d'une souris Balb/c vieillissante[2]. Les tumeurs A20 exprimeraient la PD-L1[3], ce qui est cohérent avec notre profil RNAseq (données non présentées) et correspond à plusieurs sous-types de lymphomes humains[4], ce qui le rend intéressant pour le développement de médicaments d'immunothérapie.

Dans la présentation d'un modèle 2017, nous avons présenté les données de croissance initiale et la réponse à une thérapie commencée peu de temps après une implantation sous-cutanée. En 2018, nous avons poursuivi les efforts pour développer la caractérisation de ce modèle. Nous présentons ici les données initiales de réponse anti-tumorale dans les tumeurs A20 sous-cutanées établies ainsi que la cinétique de croissance actuelle d'un modèle A20 systémique utilisant la luciférase avec une progression tumorale contrôlée par imagerie par bioluminescence (BLI).

Le traitement de A20 à l'aide d'agents d'immunothérapie in vivo est extrêmement efficace dans les premiers stades de la maladie, ce qui a permis d'obtenir plusieurs réponses complètes. Cependant, comme on le supposait, le fait de commencer le traitement une fois que les tumeurs sont établies entraîne une réponse beaucoup plus limitée. La figure 1 montre la croissance individuelle (A-F) des tumeurs témoins et de celles traitées par anti-mPD-1 ou anti-mPD-L1 en monothérapie ou en combinaison avec une irradiation focalisée délivrée par un SARRP (XStrahl). La thérapie combinée a produit une réponse anti-tumorale mieux qu'additive, ce qui indique que ces stratégies peuvent être facilement évaluées dans le modèle A20 une fois que les tumeurs sont établies. En outre, l'efficacité d'anti-mGITR et anti-mCD137 contre les tumeurs A20 établies était minime à modérée, ce qui a permis d'obtenir une large gamme dynamique pour évaluer l'amélioration de la combinaison de ces anticorps et des agents expérimentaux (figure 2 A-C).

Fig. 1 : réponse au traitement des tumeurs A20 établies ; CR=Réponse complète, TFS=Survivant sans tumeur

Fig. 1 : réponse au traitement des tumeurs A20 établies ; CR=Réponse complète, TFS=Survivant sans tumeur

Fig. 2 : réponse des tumeurs A20 établies aux molécules de costimulation ; CR=Réponse complète, TFS=Survivant sans tumeur
Fig. 2 : réponse des tumeurs A20 établies aux molécules de costimulation ; CR=Réponse complète, TFS=Survivant sans tumeur

Pour accroître encore l'utilité du modèle de lymphome A20, nous avons activé la luciférase sur la lignée cellulaire A20 qui peut être utilisée pour surveiller la progression des tumeurs dans les maladies systémiques. Le temps de doublement médian du modèle est de 2,7 jours avec une fenêtre thérapeutique d'environ trois semaines.

Fig. 3 : cinétique de croissance et survie individuelles de A20-Luc

Fig. 3 : cinétique de croissance et survie individuelles de A20-Luc

La figure 3 montre la progression individuelle des tumeurs déterminée par la BLI (A) et la survie globale (B) qui indique une cinétique de croissance favorable, et la figure 4 illustre l'imagerie représentative par BLI dans le temps. Lors de la nécropsie, on a noté une incidence de 100 % de lésions hépatiques et de 70 % de paralysie des membres postérieurs et/ou de lésions sur d'autres organes (la rate, les ovaires, le pancréas). La distension abdominale était un signe clinique courant se manifestant entre les jours 30 à 32 et tend à être corrélée au moment où le signal BLI est fort dans les figures 3 et 4. Une étude de suivi visant à étudier la réponse à l'inhibition des points de contrôle et aux molécules de costimulation est en cours à l'aide de ce modèle systémique.

Fig. 4 : images représentatives par BLI de l'A20-Luc systémique au cours du temps

Fig. 4 : images représentatives par BLI de l'A20-Luc systémique au cours du temps

Le modèle A20 offre des moyens précliniques fiables pour l'étude des lymphomes à cellules B de façon sous-cutanée aussi bien que systémique.

Please contact Labcorp to speak with our scientists about how A20 or one of our other syngeneic models can be used for your next immuno-oncology study.


Références

[1] Howlader N., Noone A.M., Krapcho M., Miller D., Bishop K., Kosary C.L., Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A., Lewis D.R., Chen H.S., Feuer E.J., Cronin K.A. (éditeurs). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/, basé sur les donnés SEER de novembre 2016, publié sur le site SEER, avril  2017.

[2] Kim K.J., Kanellopoulos Langevin C., Merwin R.M., Sachs D.H., Asofsky R. (1979) Establishment and characterization of BALB/c lymphoma lines with B cell properties. Journal of Immunology, 122(2): 549–554.

[3] Sagiv-Barfi I., Kohrt H.E.K., Czerwinski D.K., Ng P.P., Chang B.Y., Levy L. (2015) Therapeutic antitumor immunity by checkpoint blockade is enhanced by ibrutinib, an inhibitor of both BTK and ITK. PNAS, 112(9): E966-E972.

[4] Gatalica Z., Bilalovic N., Vranic S., Arguello D., Reddy S. et Ghosh N. (2015) PD-L1 and PD1 Expression in Lymphomas. Blood, 126; 3899.
 
Remarque : Veuillez noter que toute la prise en charge des animaux et l'utilisation de ceux-ci ont été effectuées conformément à la réglementation sur le bien-être des animaux dans un établissement accrédité par l'AAALAC, avec examen et approbation du protocole de l'IACUC.

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